Хеликобактер пометят изотопами
НОВЫЕ БИЗНЕСЫ / #8_2020
Текст: Ирина ДОРОХОВА / Фото: Росатом
В АО «ПО „Электрохимический завод“» (ЭХЗ) начались работы по созданию производства ¹³С‑карбамида. Это действующее вещество для проведения неинвазивной диагностики на наличие бактерии Helicobacter pylori, способной вызывать болезни желудка от гастрита до рака. Росатом планирует выйти на рынок дыхательных тестов, возможность организовать их производство изучает АО «В/О „Изотоп“». Но до первых продаж необходимо провести большую подготовительную работу.
Производственная цепочка будет выглядеть следующим образом: на центрифугах ЭХЗ будет производиться стабильный изотоп ¹³С. Из него, в свою очередь, будет синтезироваться ¹³С‑карбамид. Именно это вещество используется в дыхательных тестах. Оно будет фасоваться и комплектоваться с принадлежностями для проведения теста.
13С
ЭХЗ, один из крупнейших в мире производителей стабильных изотопов, выпускает ¹³С в форме диоксида с начала 2000-х годов. Изотоп в такой форме применяется не столько для дыхательных тестов, сколько для производства биосинтетических соединений, используемых в научных экспериментах. Так, в статье И. Игнатова и О. Мосина «Методы получения аминокислот и белков, меченных стабильными изотопами 2Н, ¹³С, 15N, 18О» (опубликована на сайте sciteclibrary.ru) отмечается, что меченные изотопами биологически активные соединения — «удобные инструменты для разнопрофильных метаболических и биохимических исследований, медицинской диагностики различных заболеваний, химических синтезов разнообразных изотопномеченых соединений на их основе». ¹³С, например, используется для синтеза меченых аналогов пептидных гормонов и нейропептидов, для определения активности пируватдегидрогеназного комплекса, а в 2018 году биохимик Джеймс Дж. Ла Клэр предложил создавать коды с метками из ¹³С для подтверждения подлинности различных материалов.
В мировой практике для производства ¹³С применялись разные технологии: низкотемпературной ректификации, центрифужная (с использованием газовых центрифуг) и лазерного разделения. В Великобритании низкотемпературная ректификация окиси углерода (СО) оказалась успешной, крупнейший в мире производитель ¹³С — Кембриджская национальная лаборатория — использует именно ее и регулярно наращивает объемы производства.
Российская версия, по данным специалистов, работающих с разными технологиями обогащения изотопов, до распада СССР работала успешно и была достаточно рентабельной. В обосновании одного из патентов, впрочем, отмечается, что она требовала много энергии и колонн высотой 40−50 метров: вносить технологические изменения было трудно и долго.
Метод лазерного разделения поначалу не давал высоких показателей обогащения; лишь недавно появились технологии, дающие обогащение свыше 99%.
Достоинства центрифужной технологии — низкая энергоемкость, высокий коэффициент обогащения (99,9%), короткий срок, необходимый для настройки и перехода на другой режим работы (часы вместо недель или даже месяцев), экологичность. Еще одно преимущество данной технологии — ее универсальность: на созданных на ее основе разделительных установках удобно производить не только ¹³С, но и целый ряд других изотопов, чего не скажешь, например, о методе низкотемпературной ректификации СО. Учтя все это, ЭХЗ остановился именно на этой технологии получения ¹³С.
В 2002 году ЭХЗ запатентовал свой вариант технологии центрифужного обогащения изотопа ¹³С — с использованием реакторов изотопного обмена, заполненных твердым катализатором с рельефной поверхностью для увеличения площади контакта. На поверхности катализатора происходит реакция гомомолекулярного изотопного обмена, так что более легкий 12С оказывается преимущественно в легкой фракции, а ¹³С — в тяжелой.
В 2012 году было принято решение о создании новой установки по получению изотопа ¹³С. Дело в том, что спрос (весь объем ¹³С поставляется на экспорт, поставки внутри России небольшие и однократные) превышал возможности предприятия. Одновременно начали проектировать новую высокопроизводительную газовую центрифугу, которая должна снизить себестоимость производства изотопа. В основе проекта, по данным ЭХЗ, — серийная урановая центрифуга, которую доработали для разделения легких элементов, например, изотопов углерода. Разработчик новой версии центрифуги — санкт-петербургский филиал ООО «НПО „Центротех“». Предполагается, что каскад новых центрифуг будет введен в эксплуатацию до конца нынешнего года, производство ¹³С на нем начнется в 2021 году. Мощность установки на предприятии не раскрывают, ссылаясь на коммерческую тайну.
ЭХЗ, один из крупнейших в мире производителей стабильных изотопов, выпускает ¹³С в форме диоксида с начала 2000-х годов. Изотоп в такой форме применяется не столько для дыхательных тестов, сколько для производства биосинтетических соединений, используемых в научных экспериментах. Так, в статье И. Игнатова и О. Мосина «Методы получения аминокислот и белков, меченных стабильными изотопами 2Н, ¹³С, 15N, 18О» (опубликована на сайте sciteclibrary.ru) отмечается, что меченные изотопами биологически активные соединения — «удобные инструменты для разнопрофильных метаболических и биохимических исследований, медицинской диагностики различных заболеваний, химических синтезов разнообразных изотопномеченых соединений на их основе». ¹³С, например, используется для синтеза меченых аналогов пептидных гормонов и нейропептидов, для определения активности пируватдегидрогеназного комплекса, а в 2018 году биохимик Джеймс Дж. Ла Клэр предложил создавать коды с метками из ¹³С для подтверждения подлинности различных материалов.
В мировой практике для производства ¹³С применялись разные технологии: низкотемпературной ректификации, центрифужная (с использованием газовых центрифуг) и лазерного разделения. В Великобритании низкотемпературная ректификация окиси углерода (СО) оказалась успешной, крупнейший в мире производитель ¹³С — Кембриджская национальная лаборатория — использует именно ее и регулярно наращивает объемы производства.
Российская версия, по данным специалистов, работающих с разными технологиями обогащения изотопов, до распада СССР работала успешно и была достаточно рентабельной. В обосновании одного из патентов, впрочем, отмечается, что она требовала много энергии и колонн высотой 40−50 метров: вносить технологические изменения было трудно и долго.
Метод лазерного разделения поначалу не давал высоких показателей обогащения; лишь недавно появились технологии, дающие обогащение свыше 99%.
Достоинства центрифужной технологии — низкая энергоемкость, высокий коэффициент обогащения (99,9%), короткий срок, необходимый для настройки и перехода на другой режим работы (часы вместо недель или даже месяцев), экологичность. Еще одно преимущество данной технологии — ее универсальность: на созданных на ее основе разделительных установках удобно производить не только ¹³С, но и целый ряд других изотопов, чего не скажешь, например, о методе низкотемпературной ректификации СО. Учтя все это, ЭХЗ остановился именно на этой технологии получения ¹³С.
В 2002 году ЭХЗ запатентовал свой вариант технологии центрифужного обогащения изотопа ¹³С — с использованием реакторов изотопного обмена, заполненных твердым катализатором с рельефной поверхностью для увеличения площади контакта. На поверхности катализатора происходит реакция гомомолекулярного изотопного обмена, так что более легкий 12С оказывается преимущественно в легкой фракции, а ¹³С — в тяжелой.
В 2012 году было принято решение о создании новой установки по получению изотопа ¹³С. Дело в том, что спрос (весь объем ¹³С поставляется на экспорт, поставки внутри России небольшие и однократные) превышал возможности предприятия. Одновременно начали проектировать новую высокопроизводительную газовую центрифугу, которая должна снизить себестоимость производства изотопа. В основе проекта, по данным ЭХЗ, — серийная урановая центрифуга, которую доработали для разделения легких элементов, например, изотопов углерода. Разработчик новой версии центрифуги — санкт-петербургский филиал ООО «НПО „Центротех“». Предполагается, что каскад новых центрифуг будет введен в эксплуатацию до конца нынешнего года, производство ¹³С на нем начнется в 2021 году. Мощность установки на предприятии не раскрывают, ссылаясь на коммерческую тайну.
Методика проведения диагностики
- Сильно выдохнуть в специальный пакет/пробирку и закрыть крышку. Это необходимо для того, чтобы выявить базовый уровень количества ¹³С, который содержится в атмосфере Земли и во рту человека, если там поселились бактерии, выделяющие уреазу.
- Выпить раствор нагрузки (карбамид, меченный ¹³С) и кислую жидкость (цитрусовый сок или воду с лимонной кислотой).
- Подождать 30−45 минут. Helicobacter pylori не переносит кислой среды и нейтрализует ее, выделяя фермент уреазу. Уреаза расщепляет ¹³С-карбамид с выделением углекислого газа и аммиака. Углекислый газ с изотопным маркером поступит в кровь, из нее — в альвеолы. Максимальная концентрация маркированного СО2 в альвеолах возникает как раз через полчаса после приема препарата.
- Выдохнуть во второй пакет/вторую пробирку и закрыть его (ее).
- Отправить обе пробы в лабораторию для анализа.
¹³С-карбамид
Сегодня в России нет производителей ¹³С-карбамида (мочевины) в промышленных объемах. Технологию освоила лишь компания «Ростхим». В 2015—2016 годах ЭХЗ совместно с ООО «Ростхим» разработали технологию получения ¹³С-карбамида из диоксида углерода, обогащенного по изотопу ¹³С. В ноябре 2020 года «Ростхим» и ЭХЗ начали проектирование установки синтеза ¹³С-карбамида. Предполагается, что она заработает в 2024 году. Ее плановая мощность на момент ввода в эксплуатацию составит более 200 кг ¹³С‑карбамида в год. Этого количества продукта достаточно для изготовления более 2,6 млн тестов в год. С развитием российского рынка дыхательных тестов мощность установки может быть увеличена.
Технологический процесс получения ¹³С‑мочевины выстроен в четыре этапа.
На первом диоксид углерода, обогащенный по изотопу ¹³С, взаимодействует с окисью пропилена. Происходит синтез пропиленкарбоната. На втором этапе он очищается. Третий этап — реакция аммонолиза с аммиаком. В результате синтезируется сырец ¹³С-мочевины. Четвертый этап — очистка с получением готового продукта.
Проблема российского рынка — в отсутствии спроса на дыхательные тесты для диагностики Helicobacter pylori. По мнению «В/О „Изотоп“», у Росатома есть шансы развить в России это направление.
Сегодня в России нет производителей ¹³С-карбамида (мочевины) в промышленных объемах. Технологию освоила лишь компания «Ростхим». В 2015—2016 годах ЭХЗ совместно с ООО «Ростхим» разработали технологию получения ¹³С-карбамида из диоксида углерода, обогащенного по изотопу ¹³С. В ноябре 2020 года «Ростхим» и ЭХЗ начали проектирование установки синтеза ¹³С-карбамида. Предполагается, что она заработает в 2024 году. Ее плановая мощность на момент ввода в эксплуатацию составит более 200 кг ¹³С‑карбамида в год. Этого количества продукта достаточно для изготовления более 2,6 млн тестов в год. С развитием российского рынка дыхательных тестов мощность установки может быть увеличена.
Технологический процесс получения ¹³С‑мочевины выстроен в четыре этапа.
На первом диоксид углерода, обогащенный по изотопу ¹³С, взаимодействует с окисью пропилена. Происходит синтез пропиленкарбоната. На втором этапе он очищается. Третий этап — реакция аммонолиза с аммиаком. В результате синтезируется сырец ¹³С-мочевины. Четвертый этап — очистка с получением готового продукта.
Проблема российского рынка — в отсутствии спроса на дыхательные тесты для диагностики Helicobacter pylori. По мнению «В/О „Изотоп“», у Росатома есть шансы развить в России это направление.
Чем опасен Helicobacter
Бактерия может вызвать диспепсию, хронический гастрит с активным течением и атрофический гастрит, провоцировать язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциному дистального отдела желудка, лимфому и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. Последнее заболевание аутоиммунное, но в медицине есть опыт его лечения за счет эрадикации (уничтожения) Helicobacter pylori.
Дыхательные тесты
Дыхательные тесты используются для выявления в желудке человека Helicobacter pylori уже не первый десяток лет (принцип действия см. «Методика проведения диагностики»). Они широко применяются за рубежом, в России ими тоже можно воспользоваться. Простой запрос в поисковике показал, что сдать тест на наличие бактерии можно в нескольких сетях диагностических центров — по крайней мере, в Москве.
Количество проводимых в России тестов невелико. По данным «В/О „Изотоп“», cейчас на российском рынке используется не более 100 тыс. дыхательных тестов в год. Сюда входят тесты с использованием ¹³С высокого и низкого обогащения, 14С, а также тесты без использования изотопных технологий.
Но, может, больше и не надо?
«Научно доказано, что Helicobacter pylori является причиной большинства заболеваний желудка. Диагностика и устранение бактерии могут снизить смертность от заболеваний желудка, повысить здоровье нации. Скрининг с помощью дыхательных тестов позволит определять пациентов в зоне высокого риска и своевременно проводить дополнительные исследования, выявлять онкозаболевания на ранних стадиях. Как минимум, в тестах нуждаются пациенты, стоящие на учете у гастроэнтеролога. В сборнике „Здравоохранение России 2019“ Госкомстата Р Ф указывается, что таких примерно 17 млн человек. Из них до 5 млн человек в год проходят как впервые диагностированные. С учетом платежеспособности населения и необходимости формирования инфраструктуры емкость рынка РФ в пределах 1−2 млн тестов в год», — поясняет начальник отдела маркетинга «В/О „Изотоп“» Ольга Вальздорф.
В «Изотопе» считают, что дыхательные тесты должны стать общедоступными. Но для этого необходимо, чтобы их использовали, как минимум, крупные частные и государственные медицинские организации во всех регионах России.
Дыхательные тесты используются для выявления в желудке человека Helicobacter pylori уже не первый десяток лет (принцип действия см. «Методика проведения диагностики»). Они широко применяются за рубежом, в России ими тоже можно воспользоваться. Простой запрос в поисковике показал, что сдать тест на наличие бактерии можно в нескольких сетях диагностических центров — по крайней мере, в Москве.
Количество проводимых в России тестов невелико. По данным «В/О „Изотоп“», cейчас на российском рынке используется не более 100 тыс. дыхательных тестов в год. Сюда входят тесты с использованием ¹³С высокого и низкого обогащения, 14С, а также тесты без использования изотопных технологий.
Но, может, больше и не надо?
«Научно доказано, что Helicobacter pylori является причиной большинства заболеваний желудка. Диагностика и устранение бактерии могут снизить смертность от заболеваний желудка, повысить здоровье нации. Скрининг с помощью дыхательных тестов позволит определять пациентов в зоне высокого риска и своевременно проводить дополнительные исследования, выявлять онкозаболевания на ранних стадиях. Как минимум, в тестах нуждаются пациенты, стоящие на учете у гастроэнтеролога. В сборнике „Здравоохранение России 2019“ Госкомстата Р Ф указывается, что таких примерно 17 млн человек. Из них до 5 млн человек в год проходят как впервые диагностированные. С учетом платежеспособности населения и необходимости формирования инфраструктуры емкость рынка РФ в пределах 1−2 млн тестов в год», — поясняет начальник отдела маркетинга «В/О „Изотоп“» Ольга Вальздорф.
В «Изотопе» считают, что дыхательные тесты должны стать общедоступными. Но для этого необходимо, чтобы их использовали, как минимум, крупные частные и государственные медицинские организации во всех регионах России.
ДРУГИЕ МАТЕРИАЛЫ #8_2020